Schmerzhafte QST Lektionen

Die Quantitative Sensorische Testung (QST) ist eine gut etablierte standardisierte Testmethode, die das sensorische Profil von Patienten mit chronischen Schmerzzuständen beschreibt. Im Hinblick auf die translationale Schmerzforschung bietet QST eine Brücke von Patienten zu menschlichen Probanden in experimentellen Schmerzmodellen und weiter zurück zu sensorischen Versuchen in Tieren. In der aktuellen Ausgabe von PAIN veröffentlichten Forsterpointner et al. (Pain. 2021 Mar 1;162(3):718-727) die Analyse einer großen multizentrischen Kohorte von Patienten mit Neuropathie, die aus den IMI-Konsortien EUROPAIN und NEUROPAIN stammen.

Klinisches QST „Versagen“

Mehr als 500 Teilnehmer wurden analysiert, darunter Patienten mit (spontanen) neuropathischen Schmerzen, Patienten mit schmerzlosen neuropathischen Erkrankungen und gesunde Probanden. Überraschenderweise gab es praktisch keinen Unterschied in den sensorischen Profilen von Patienten mit schmerzhaften und schmerzlosen Zuständen. Darüber hinaus berichteten beide Gruppen über Anzeichen von Allodynie und Hyperalgesie und die selbst eingeschätzte Schmerzempfindlichkeit war bei schmerzhaften Patienten und bei schmerzlosen Patienten mit dynamischer mechanischer Allodynie erhöht. Wie Martin Schmelz (Pain. 2021 Mar 1;162(3):663-664) in seinem Kommentar in der gleichen Ausgabe von PAIN feststellte: „Kurz gesagt, QST konnte keine mechanistischen Erkenntnisse über neuropathische Schmerzen liefern“. Das ist enttäuschend für die Schmerzforschung im Allgemeinen und für die Medikamentenentwicklung neuer Analgetika im Besonderen. Welche Konsequenzen ergeben sich für Tierversuche? Drei Punkte sollten bedacht werden.

Wie kann der translationale Wert von Tierversuchen verbessert werden?

Sollten wir aufhören, von Frey-Filamente zu verwenden? Nein, der Nachweis der Überempfindlichkeit ist ein wichtiger Beleg für die Manipulation in Tiermodellen des neuropathischen Schmerzes. Darüber hinaus differenziert er neuropathischen von nozizeptivem Schmerz. Zur besseren Charakterisierung der antihypersensitiven Wirksamkeit von Medikamentenkandidaten sollten jedoch unilaterale Hypersensitivitätsmodelle verwendet werden, um die Medikamentenwirksamkeit sowohl auf der ipsi-lateralen verletzten Seite als auch auf der kontralateralen Kontrollseite zu vergleichen. Komplexere Modelle der Polyneuropathie sollten mit der gleichen Messmethode in einer speziellen Scheinkontrollgruppe kontrolliert werden.

Sollten wir uns auf von Frey-Filamente verlassen? Nein, obwohl die evozierte Hypersensitivität ein wichtiges Maß ist, lässt sie sich nicht ohne weiteres auf die klinische Wirksamkeit übertragen. In der tierexperimentellen Schmerzforschung wurden zahlreiche nicht-evozierte Messmethoden entwickelt, wie z. B. Gewichtsbelastung der Hinterpfoten, Grimassenskala, Buddeln und andere. Eine systematische Quantifizierung pharmakologischer Manipulationen unter Verwendung verschiedener Mechanismen wurde begonnen, aber es fehlt an veröffentlichten Daten, die den translationalen Wert dieser Messungen spontaner Schmerzkorrelate belegen könnten. Letztendlich sollte die Fokussierung auf relevantere Messwerte den translationalen Wert erhöhen und zu einer geringeren Anzahl von Versuchstieren führen, ganz im Sinne der 3R-Prinzipien.

Brauchen wir neue Tiermodelle für Schmerzen? Dies wird von den Ergebnissen der zukünftigen Schmerzforschung abhängen. Martin Schmelz hat mögliche zukünftige Richtungen der Schmerzforschung vorgeschlagen und es werden sicher noch weitere folgen. Eine patientenzentrierte Forschung, die mit definierten Patientenpopulationen beginnt und neue zugrundeliegende Charakteristika entdeckt, könnte durchaus zu neuen Testparadigmen in der klinischen Umgebung führen. Sobald diese Paradigmen translationale Relevanz für neuartige Behandlungen zeigen, könnten sie Anhaltspunkte für Tiermodelle mit höherem translationalen Wert liefern.

Schlussfolgerung

Die QST-Profile sind bei Neuropathie-Patienten mit und ohne Schmerzen ähnlich. Dies ist enttäuschend, da QST ein wichtiges Merkmal bei der klinischen Beurteilung von neuropathischen Schmerzen ist. Die Arbeit von Forsterpointner et al. wird ein Umdenken anregen, wie wir präklinische und klinische Studien gestalten. Schließlich werden wir translationale Validität gewinnen, indem wir unser Verständnis der klinischen Situation verbessern und dieses Wissen in die präklinische Welt übertragen. Die Konzentration auf ausgewählte Tiermodelle mit relevanteren (nicht-reflexiven) Messwerten wird die Medikamentenentwicklung beschleunigen und die Anzahl der Versuchstiere reduzieren.